สาเหตุเบื้องต้นของเล็บเหลืองคือการติดเชื้อรา หากไม่มีการรักษา หากการติดเชื้อแย่ลงเมื่อเวลาผ่านไป เนื้อเล็บอาจหดกลับ และเล็บอาจค่อยๆ สีเล็บ หนาขึ้นและแตกเป็นเสี่ยงๆ เล็บสีเหลืองอาจบ่งบอกถึงปัญหาเกี่ยวกับระบบน้ำเหลือง ระบบทางเดินหายใจ เบาหวาน หรือความผิดปกติของตับ ในกรณีที่หายากมาก สิ่งที่เรียกว่า กลุ่มอาการเล็บเหลือง (YNS) เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่เป็นโรคปอดร้ายแรงและแขนขาบวม (lymphedema) แม้แต่การใช้ยาสูบก็ทำให้เล็บเหลืองในผู้สูบบุหรี่