แนวคิดเกี่ยวกับนัยสำคัญทางสถิติเกิดขึ้นในศตวรรษที่ 18 โดยแพทย์และนักคณิตศาสตร์ชาวสกอต จอห์น อาร์บัทนอต หลังจากตรวจสอบการรับบัพติศมาในลอนดอนเป็นเวลา 82 ปีติดต่อกัน ซึ่งบ่งชี้ว่ามีเด็กผู้ชายเกิดมากกว่าเด็กผู้หญิง เขาคำนวณอัตราต่อรองของเด็กผู้ชายที่เกิดในแต่ละปีมากกว่า 82 ปี คือประมาณ 1 ใน 483 พันล้านเพศ ซึ่งเป็นไปได้ยากที่เขาสรุปว่า ไม่ได้เกิดจากความบังเอิญและด้วยเหตุนี้เป็นเพราะพระเจ้าทรงเตรียมการ แม้ว่าข้อสรุปของเขาจะเป็นคนแรกที่ใช้ความน่าจะเป็นเล็กน้อยของเหตุการณ์เป็นหลักฐานยืนยันความถูกต้อง แต่ในไม่ช้านักคณิตศาสตร์คนอื่นๆ นักเรียน ก็ทำตาม ในปี พ.ศ. 2324 ปิแอร์-ซีมง ลาปลาซ นักคณิตศาสตร์ชาวฝรั่งเศสปฏิเสธความน่าจะเป็น 1 ใน 100 ที่จะสรุปความแตกต่างของอัตราส่วนเพศโดยกำเนิดระหว่างปารีสและเนเปิลส์ Siméon-Denis Poisson นักคณิตศาสตร์ชาวฝรั่งเศสอีกคนหนึ่งได้เปรียบเทียบโอกาส 1 ใน 213 ด้วยความแน่นอนในการตรวจสอบผลการทดลองในปี 1837 ขณะที่สาขาสถิติก้าวหน้า ความเข้าใจเกี่ยวกับนัยสำคัญทางสถิติก็เช่นกัน ในปี 1925 นักสถิติและนักพันธุศาสตร์ชาวอังกฤษ R.A. ฟิชเชอร์ระบุ p = 0.05 เป็นจุดที่สะดวกซึ่งควรพิจารณาว่าค่าเบี่ยงเบนมีนัยสำคัญหรือไม่ แม้ว่าเขาจะรับทราบว่าระดับควรเปลี่ยนแปลงโดยขึ้นอยู่กับความจำเป็นของเกณฑ์ที่เข้มงวดขึ้น แต่ α = 0.05 ก็กลายเป็นมาตรฐานสำหรับนัยสำคัญทางสถิติในการวิจัยเชิงวิชาการ